肝细胞癌（HCC）是一种高度恶性的肝脏肿瘤，常常由肝硬化或慢性病毒性肝炎引起。HCC在全球范围内是最常见的癌症之一，且发病率不断增加。由于其潜在的侵袭性和高复发率，HCC的治疗一直是一个具有挑战性的问题。因此，寻找新的治疗靶点和生物标志物对于改善HCC的预后和治疗非常重要。

【资料图】

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Wnt通路 - 调控细胞生理过程的关键信号通道

Wnt/β-连环蛋白信号通路是一条重要的细胞信号传导通路，与多种生物学过程相关，在胚胎发育、组织再生和细胞增殖等都发挥着至关重要的作用。在Wnt/β-连环蛋白信号通路中，Wnt蛋白通过与细胞表面的Frizzled（FZD）受体结合，激活β-连环蛋白（β-catenin）的信号传导。在没有Wnt蛋白的情况下，β-连环蛋白被分解，其水平较低。而当Wnt蛋白结合到FZD受体时，β-连环蛋白在细胞内稳定并进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，激活一系列基因表达，从而调控细胞的增殖、迁移、凋亡等生物学过程。

近年来，越来越多的研究表明Wnt/β-连环蛋白信号通路在HCC的发展中发挥着重要的作用。该通路的异常激活与HCC的发生和发展密切相关。特别是在HCC细胞中，β-连环蛋白的异常积累被广泛认为是HCC的一个重要标志。在HCC患者中，Wnt/β-连环蛋白信号通路的异常激活与肿瘤的分级、预后以及耐药性等临床指标密切相关。

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理解CircRNA：生物学的新发现

除了Wnt/β-连环蛋白信号通路的异常激活外，环状RNA（circular RNA，circRNA）的发现也为HCC的研究带来了新的视角。环状RNA是一种非编码RNA，它们的特点是形成一个闭环结构，不像线性RNA那样具有3"-末端和5"-末端。由于这种特殊的结构，circRNA具有更高的稳定性，并且对于RNA酶的降解具有抵抗性。circRNA在调节基因表达和参与mRNA加工等细胞过程中发挥着重要作用。在哺乳动物中，数千个基因已被发现产生circRNA。而在HCC中，circRNA已被证实在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的调控作用。

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CircRNA与Wnt信号通路的相互作用：解析分子调控机制

Wnt/β-连环蛋白信号通路与环状RNA之间存在着密切的关联。许多研究表明，环状RNA可以通过调节miRNA的功能来影响Wnt通路的活性。miRNA是一类小的非编码RNA，在细胞中起着调控基因表达的重要作用。许多环状RNA具有miRNA的“海绵”作用，即它们可以与miRNA结合，从而减少miRNA对其目标基因的调控。在HCC中，许多环状RNA通过调节Wnt通路上游的miRNA的功能来影响Wnt/β-连环蛋白信号通路的活性。例如，circ_0067934能够抑制miR-1324的表达，从而导致FZD5蛋白的过表达，进而激活Wnt/β-连环蛋白信号通路。类似地，circZFR通过调节miR-3619-5p的表达，增强了TCF4的表达，从而导致Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活。这些结果表明，环状RNA通过调节miRNA与Wnt/β-连环蛋白信号通路的相互作用，参与了HCC的发生和发展。

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CircRNA在肝细胞癌中的角色：预后和诊断价值

另一方面，许多Wnt相关的circRNA在HCC的预后和治疗中也发挥着重要作用。许多研究表明，Wnt相关的circRNA与HCC患者的预后密切相关。例如，研究发现circCCT3在结直肠癌患者中过表达与疾病无复发生存率呈负相关。而circZKSCAN1的表达降低则与HCC患者的复发率增加有关。此外，circ_0067934和circZFR在HCC患者中也被认为是潜在的预后生物标志物，其过表达与患者预后的恶化相关。这些结果表明，Wnt相关的circRNA可能是HCC预后评估的潜在生物标志物。

除了在预后评估中的潜在作用外，Wnt相关的circRNA还显示出在HCC治疗中的潜在应用价值。由于其特殊的稳定性和抵抗RNA酶的降解能力，circRNA可以作为潜在的治疗靶点。许多研究都表明，通过调节circRNA的表达，可以影响Wnt/β-连环蛋白信号通路的活性，从而抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，促进细胞凋亡。例如，circRNA-ITCH通过增加ITCH基因的表达，间接地抑制了Wnt/β-连环蛋白信号通路的活性，从而抑制了HCC细胞的生长和增殖。类似地，circMTO1通过与miR-541-5p结合，降低了miR-541-5p对ZIC1基因的调控，进而抑制了Wnt/β-连环蛋白信号通路的活性，促进了HCC细胞的凋亡。这些研究表明，调控Wnt相关的circRNA可能成为治疗HCC的新策略。

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未来展望：CircRNA和Wnt通路的前景

然而，目前对于Wnt相关的circRNA在HCC中作用的研究还相对较少，尚需进一步深入的研究来解析其调控机制和生物学功能。特别是在miRNA与circRNA之间的相互作用中，还需要更深入的了解其调控网络和对Wnt/β-连环蛋白信号通路的调节作用。此外，随着环状RNA研究的深入，越来越多的新的Wnt相关的circRNA可能会被发现，并且对于HCC的预后和治疗可能具有重要的意义。因此，未来的研究方向应该重点关注Wnt相关的circRNA在HCC中的作用机制，以及开发新的治疗策略，包括针对circRNA的治疗方法。

综上所述，Wnt/β-连环蛋白信号通路与Wnt相关的circRNA作为新兴的非编码RNA，被证实在HCC中具有重要的调控作用。circRNA通过调节miRNA的功能，影响Wnt/β-连环蛋白信号通路的活性，从而影响HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。通过进一步的研究，我们可以期待Wnt相关的circRNA成为未来HCC治疗的新靶点，为HCC患者的预后和治疗带来新的希望。

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