近期，《科学·进展》杂志发表了一篇综述，来自哥本哈根大学的两位科学家为我们整理了目前已有的25项NR补充剂临床试验结果，其中更有几项是作者本人曾经参与的。不得不说，二位对自己的科研领域评价十分不留情面，直接锐评NR补充剂几乎没有证据表明存在临床效果，且相关研究者们有种夸大研究成果、轻信NR“神力”的倾向。
论文题图
(相关资料图)
在开始指指点点临床研究之前，我们先来了解一下NR与NAD之间的关系。人体内NAD的代谢有点复杂，它有三条主要的生物合成途径，大家可以参考下图略略一观，其一为以NA起始的Preiss-Handler途径，其二为色氨酸（Trp）起始的从头合成途径，其三就是NAD代谢物NAM转化为NMN再重新变为NAD的拯救合成途径。
绿色为代谢物，蓝色为关键酶，红色是NAD主要代谢酶
大量口服NR的情况下，NR会在肠道中通过CD157转化为NAM，并且在肠道微生物的作用下转化为NA，其中肠菌的存在非常重要。仅有少量的口服NR能够以天然形式进入血液，并在血液中迅速变为NAM（半衰期约3分钟），所以血液中NR的浓度是非常低的。
以下是自2016年以来NR补充剂的临床试验，这里列举的都是NR作为主要干预手段的研究，毕竟用的药一多，是谁起效就不好说了。以下的所有临床试验采用的都是口服NR的方式。
NR的临床试验概述
接下来我们按照临床试验的设计来分别讨论。
首先是没有安慰剂对照的试验。丑话必须说在前面，无安慰剂的设计是可以接受的，但是它也一定会给试验结果带来不可预测的影响。因为这类试验在进行期间观察到的任何变化都会受到混淆，例如研究行为会给参与者带来压力，令参与者有意识或无意识地改变生活方式。无安慰剂对照试验结果可以作为参考，但差异很难直接归因于治疗本身。
首个人体补充NR的试验于2016年由Trammel等开展，试验对象在一周内持续摄取NR 1000mg/d，并对血液和尿液样本多次采样检测。试验结果显示外周血单个核细胞（PBMC）中NAD代谢物水平增加，尿液中NAD相关排泄物水平增加。
Airhart等人随后进行了类似的研究，8天内摄入250-2000mg/d，结果认为口服NR可以增加全血中NR和NAD的稳态水平。不过由于稳态的计算方式只是最后一次给药后前12小时内化合物的平均值，综述作者认为这不能表示血液中的NR水平处于稳态。研究作者指出参与者之间血液NR水平差异很大，认为存在NR的主动运输或者肠道代谢差异。现在我们知道肠菌的差异可以很好地解释这个问题。试验期间，没有观察到参与者体重、血压、血糖以及肝肾损害的各种标志物改变。
Zhou等人进行的另一项研究，在4名心衰患者中测试了递增剂量NR的作用。500-2000mg/d，干预5-9天后，血液和PBMC NAD水平增加，PBMC中IL-6和IL-18两种炎症标志物表达水平降低。综述作者指出，这项研究中的数据处理并不严谨，p值可能存在误差，但考虑到在小样本中所有参与者的表现都是向同一方向的，应当也存在意义。
Veenhuis等人进行的研究人数更多，在24名2岁以上儿童和成人共济失调毛细血管扩张症患者中，口服25mg/kg/d NR，最大剂量不超过900mg/d，持续4个月。研究结果显示疾病相关的生物标志物、生活质量评估、HbA1c或肝肾功能指标并未改变，虽然疾病评分略有改善，但无对照且对共济失调毛细血管扩张症的疾病进展也不甚了解，也很难说NR对疾病有有意义的治疗作用。
Lapatto等人的研究分两部分，其中无安慰剂对照组数据无法得到有意义的解释，安慰剂对照组也存在一定的数据分析问题。
总的来说，这些研究证实，口服NR的安全性是肯定的，也能够增加血液中NAD的代谢物水平。
再看安慰剂对照的平行设计试验。
前述的心衰患者试验还有后续，Wang等人进行了更详细的分析，患者接受500-2000mg/d剂量递增治疗12周，结果显示钾、葡萄糖、胰岛素抵抗稳态、血压、体重、血细胞比容、血红蛋白和血小板计数、肝肾标志物都未见改变，血液NAD水平稳定增加，但综述作者认为这项研究没有很好地分析炎症和代谢数据。
Brakdal等人则针对帕金森病进行了研究。30名新诊断患者接受NR 1000mg/d治疗30天，结果显示可增加脑内NAD水平和脑脊液中的相关代谢物Me2PY水平，脑脊液炎症标志物减少。研究作者认为NR相关的脑代谢变化可以推断出对帕金森的治疗潜力，但综述作者认为这种推断是不合适的。
迄今为止规模最大的人类NR试验由Conze等人进行，在100名健康中年参与者中测试了100、300、1000mg/d剂量治疗8周的安全性。结果显示血液NA水平剂量依赖性增加，血浆和尿液代谢物增加。但两组间肝肾功能、钾水平、甘油三酯或胆固醇水平无差异，血压和心率也保持不变。
Dollerup等人进行的研究发表了多篇与新陈代谢有关的论文，这项研究的参与者是肥胖、胰岛素抵抗的男性参与者，接受2000mg/d NR治疗12周，结果显示NR治疗不影响胰岛素敏感性、空腹血糖、HbA1c、胆固醇和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，在葡萄糖耐量实验中不影响葡萄糖耐量或胰岛素、胰高血糖素、C肽、胰高血糖素样肽1水平。以肌肉为中心的分析显示补充NR后，肌肉中的NAD、NADH、NADP、NADPH等没有变化，不影响线粒体呼吸。此外，对粪便样本的分析也显示，口服NR并不影响肠菌丰度。
最后，看安慰剂对照的交叉设计试验。
Elhassan等人的研究支持了上述NR有关线粒体功能和肌肉生物利用度的结论。这项研究中，12名老年健康男性补充NR 1000mg/d，持续21天。结果显示肌肉中仅有MeNAM，Me2PY，Me4PY和NAAD水平增加。参与者握力、葡萄糖耐量、非酯化脂肪酸水平和呼吸交换比均未改变。肝肾甲状腺功能及胆固醇水平、血小板计数和钾水平等也是如此。血清中炎症标志物IL-6、IL-5、IL-2和肿瘤坏死因子α水平降低，与其他几项研究一致。
Remie等人的研究与此类似，在6名超重/肥胖中年人中进行。同样，NR并未导致肌肉中NAD、NADH、NADP、NADPH、NAM和NNMN水平的变化，也没有影响到肌肉线粒体呼吸、肝脂沉积或心脏功能。同样不受影响的还有一系列炎症标志物以及血液中的胆固醇、甘油三酯和葡萄糖。此外，综述作者认为这项研究中所有显著差异的效应量都很小，证据强度并不令人信服。
Stocks等人的研究仍旧以肌肉为重点，发现与此前研究大体一致。
Dolopikou等人的研究在NR急性摄取方面提供了有价值的数据。试验中12名年轻和12名老年参与者在测试前2小时接受了500mg NR。两组中，血细胞的NADH和NADPH水平都显著增加，二者的最大氧摄取量也较基线增加，但安慰剂组出现了同样的现象，虽然NR组变化幅度更大。
Martens等人进行的研究中，24名中老年参与者补充NR 1000mg/d，持续6周。这项研究的代谢相关结果与此前试验基本一致，额外对阿尔茨海默病相关标志物进行分析，发现NAD或NADH的变化与Aβ42、总Tau、pTau181均无关。
Nascimento等人的研究中，摄入NR未能概念棕色脂肪组织的活性。
综合上述所有研究，我们可以得出简单的结论，人类NR试验、特别是与代谢有关的试验，几乎没有具有临床意义的结果。自从2016年首个临床试验以来，我们对NR的探索在集中于小样本人群中的安全性，参与者主要为健康人。在所有的研究中，可重复性较高的结论是减少全血或免疫细胞中的炎症标志物，增加血液中的NAD机器一系列相关代谢物。血液之外，NR促进NAD的数据仅限于肌肉和大脑。
而这些研究中，也存在对结果的夸大。比如说NAAD、MeNAM、Me2PY和Me4PY的水平增加经常被解读为NAD代谢增强的指标，但是这些代谢物并不只是NAD的产物，口服NR产生的NAM既可以进入NAD循环，也可以直接被甲基化和排泄。
显然，口服NR对人类到底有什么好处，目前还难以简单说明，那些昂贵的保健品，还是让它们在货架上多待一会儿吧。
