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科技日报记者 王春

G-蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞表面受体家族中最大的一类,调控着人体各种生命活动且与疾病密切相关,有超过30%的药物作用于GPCRs。而B类GPCRs与血糖调节、骨代谢等生理功能息息相关,成为治疗糖尿病、骨质疏松症等多种疾病的重要药物靶点。中国科学院上海药物研究所徐华强和赵丽华领导的研究团队,在B类GPCRs小分子激动剂激活作用机制方面取得突破性进展。相关论文近日在《自然》杂志以“快速通道”的方式发表。

“B类GPCRs包括15个激素受体,它们主要通过调节多肽类激素的信号传导来调控多种生理功能。”8月3日,徐华强研究员接受记者采访时介绍,与注射肽类药物不同,小分子药物可以开发成片剂,并具有更好的药物特性。然而,针对B类GPCRs的小分子激动剂药物临床应用却一直没有突破。

徐华强和研究团队发现了B类GPCRs的新型小分子激动剂结合口袋。由于该结合口袋在B类GPCRs中具有较高的保守性,并且能够激活多种受体,这为研发针对该口袋的小分子激动剂提供了新的可能性。

据介绍,研究团队通过冷冻电镜技术,获得了B类GPCRs中最重要的成员之一——PTH1R与小分子激动剂PCO371的高分辨率结构。通过结构分析和功能实验,团队发现PCO371结合在PTH1R与Gs蛋白的胞内界面上,与以前报道的所有GPCR中配体的结合位点完全不同。PCO371作为偏向激动剂,优先通过G蛋白触发信号传递,而非通过阻遏蛋白arrestin。这种偏向性激动剂有助于减少阻遏蛋白arrestin信号通路引起的副作用,提高药物的安全性和有效性。

徐华强说:“这些发现揭示了B类GPCRs小分子激动剂的独特结合位点。该药物口袋为开发新的治疗糖尿病、肥胖、骨质疏松和其他涉及B类GPCRs的疾病的口服药物提供了令人兴奋的机会,为针对2型糖尿病、肥胖症和骨质疏松症等疾病的不同类型B类GPCR小分子激动剂药物的设计和开发提供了新的思路和方法。” 

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